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周琦实验室联合国内多家单位在PNAS发文揭示文昌鱼基因组和性染色体的演化
2023年3月4日，周琦实验室联合西南大学徐洛浩，福建师范大学黄镇，厦门大学李光等多团队在美国国家科学院院刊PNAS发表题为“Threeamphioxusreferencegenomesrevealgeneandchromosomeevolutionofchordates”的研究论文。该论文结合第三代基因组测序和遗传学实验发布了三个文昌鱼物种单倍型、染色体水平的高质量基因组，首次报道了这一演化发育模式生物的性别决定系统，并重构了五亿年以来脊椎动物染色体的演化过程。文昌鱼不是鱼，是无脊椎动物，也是我国二级保护动物；因为在我国厦门沿海渔民发现在每年文昌帝君诞辰前后为其捕捞季节而得名，一度因为其味道和肉质是名贵特产。文昌鱼和海鞘，脊椎动物并称为脊索动物，在5.5亿年前共享同一个祖先。正因为它们像鱼又不是鱼，生物学家很早就意识到它们独特的研究价值在于能揭示我们脊椎动物祖先在这漫长的5.5亿年间是如何演化的。然而文昌鱼的基因组先前呈片段化并没有组装成染色体序列，对文昌鱼的物种的研究大都也集中在美国的佛罗里达文昌鱼。周琦实验室领导的这项研究通过巧妙利用三个文昌鱼物种(美国佛罗里达文昌鱼，日本文昌鱼
2023.03.06
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马为锐和徐素宏实验室合作研发单分子RNA成像新技术MASS在eLife发表
2023年3年3日，我院马为锐实验室与浙江大学医学院徐素宏实验室合作在eLife杂志上发表题为“EnhancedSingleRNAImagingRevealsDynamicGeneExpressioninLiveAnimals”的研究论文。本研究开发了一种信号放大增强型单分子mRNA成像新技术，并利用该技术揭示了线虫表皮特异基因快速感应细胞膜损伤启动mRNA实时转录的时空动态过程。RNA分子在基因表达过程中具有重要的生物学功能且具备高度的动态性。活细胞单分子RNA成像技术使RNA的动态生命历程得以可视化，包括转录、出核、亚细胞定位、翻译以及降解等。MS2-MCP系统被视为活体单分子RNA成像技术中的金标准，并得到广泛使用。MS2系统成像基于MCP蛋白与MS2序列的发夹结构的紧密结合。通过将多个重复的MS2序列插入到目标RNA中，即可招募多个与MCP融合的荧光蛋白，实现单个RNA分子的可视化。MS2系统对内源性mRNA成像需要将24个串联重复的MS2序列（1300nt）敲入基因组特定位置。由于24xMS2长度长，且为重复序列，定点敲入基因组效率低。为了减少MS2重复数量同时实现更高的RN
2023.03.06
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冯新华实验室在The EMBO Journal发文揭示HERC3促进YAP/TAZ蛋白稳定和肿瘤发生发展的作用及分子机制
2023年1月4日，冯新华实验室在“The EMBO Journal”发表题为“HERC3 promotes YAP/TAZ stability and tumorigenesis independently of its ubiquitin ligase activity”的研究论文。细胞信号转导控制着细胞结构与功能、组织分化与器官发育以及个体生理功能的每一个环节。细胞乃至机体感应和适应环境变化是通过调节细胞信号转导网络来完成的，而细胞信号转导的失常在细胞生长失调和肿瘤发生发展中扮演了重要角色。Hippo信号通路中的转录共激活因子YAP/TAZ的过度激活在肿瘤发生中起着关键作用。在人类恶性肿瘤中也观察到了与Hippo信号无关的YAP/TAZ的异常激活，但其机制在很大程度上仍然不清晰。该研究首次发现YAP/TAZ蛋白的稳定和激活可以被泛素连接酶HERC3所调控，而且不依赖于该泛素连接酶的催化活性。HERC3的减少导致了YAP/TAZ在蛋白水平的降低和下游靶基因表达的减弱。机制研究表明，HERC3可与泛素连接酶b-TrCP的底物识别亚基结合，随后阻断了b-TrCP对底物YAP/TAZ的招
2023.01.05
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陆华松实验室受邀在Trends in Cell Biology发表综述论文
2022年12月10日，陆华松研究员与合作者QiangZhou教授受邀在TrendsinCellBiology杂志在线发表题为“ReprogrammingTranscriptionafterDNAdamage:Recognition,Response,RepairandRestart”的综述论文，系统地阐述了DNA损伤下的基因转录应答机制，总结了转录调控在DNA损伤感知、基因毒性应激下的转录沉默、损伤修复后的转录重启等过程中的最新研究进展。作为生命体的基本组成单位，细胞时刻受到内部因子如细胞代谢产生的自由基，或外界因子如紫外线、电离辐射、化学药物等的刺激发生DNA损伤，这对细胞基因组的完整性构成了巨大威胁。维持基因组稳定性是细胞生存的基础，这是因为遗传物质的异常改变会导致细胞内各种复杂生物学过程的稳态失衡，进而影响细胞的生理功能，改变细胞命运。例如，DNA的复制和转录作为遗传物质传递和解码的两个重要生理活动，其精准调控必须建立在基因组稳定性的基础之上。因此，为了应对DNA损伤胁迫，细胞进化出了一套高度协调的DNA损伤反应信号机制，用于感知和修复受损的DNA，并根据损伤类型和细胞所处的周
2022.12.12
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徐平龙实验室Molecular Cell发文揭示机体血糖水平控制抗病毒天然免疫的功能及机制
2022年11月15日，徐平龙实验室在MolecularCell上在线发表了题为“AMPKdirectlyphosphorylatesTBK1tointegrateglucosesensingintoinnateimmunity”的工作。该研究首次报道了病毒感染极早期机体血糖水平急促下降并因此导致糖脂代谢核心分子AMPK显著激活的生理现象，鉴定了天然免疫关键激酶TBK1是AMPK的直接底物，并揭示了机体通过AMPK-TBK1信号轴双重感知核酸和葡萄糖分子水平的精巧机制。核酸天然免疫识别（Innatenucleicacidssensing,INAS）是机体感知微生物入侵以及自身组织损伤的重要途径，对宿主细胞抵抗外源微生物感染和维持自身稳态至关重要。葡萄糖是生物体维持正常生命活动的主要能量来源，也是机体细胞感知环境变动的重要媒介。近年研究也发现高血糖症以及糖尿病与微生物感染，包括冠状病毒感染的易感性密切相关。但机体如何整合葡萄糖水平的信息并因此调控宿主免疫，目前还知之甚少。蛋白激酶AMPK是机体主要的能量和葡萄糖丰度感应器，通过识别并修饰特定的氨基酸序列模式，磷酸化多种底物分子，并因此调控
2022.11.16
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赵斌实验室在Molecular Cell发表文章揭示细胞能量感受器AMPKγ全新作用机制
2022年11月15日，我院赵斌实验室在《MolecularCell》上在线发表题为“EnergysensorAMPKgammaregulatestranslationviaphosphatasePPP6CindependentofAMPKalpha”的研究论文。这一研究通过比较AMPKγ和AMPKα敲除细胞、采用串联亲和纯化、以及磷酸化蛋白质组学分析等方法，揭示了能量感受器AMPKγ可独立于经典的效应亚基AMPKα，调控磷酸酶PPP6C，进而影响其下游底物，例如eEF2的磷酸化，因此介导了细胞能量水平对蛋白质合成的调控。维持能量水平来驱动运动和物质交换是生命的基本原则之一。AMP-activatedproteinkinase(AMPK)能够感受细胞内ATP/AMP/ADP水平，在低能量供给条件下，AMPK磷酸化下游底物，减少ATP的消耗，促进ATP的合成，是细胞内维持能量平衡至关重要的开关。经典的AMPK为异源三聚体，由催化亚基AMPKα、支架蛋白AMPKβ和调节亚基AMPKγ组成。AMPKγ的Bateman结构域能够结合ATP/AMP/ADP，并根据其比例不同导致复合物构象改变，调
2022.11.16
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蒋超实验室在iMeta发表长篇综述描绘环境暴露组全景景观
2005年，癌症流行病学家ChristopherWild首次提出了对应于“基因组”概念的“暴露组（exposome）”概念——生物体整个生命过程中接触的所有环境暴露物。2012年，暴露组的范围进一步扩大，主要被分为内部、特定外部和一般外部三大暴露组，从而囊括了身体的内部环境（即体内暴露）、人所接触的特定外部组分（即环境暴露），以及人生活的社会、文化和生态背景（即人文社会暴露）。暴露组概念的提出旨在关注非遗传因素对健康的影响，填补了基因组及相关生命组学研究的空白（图1）。图1暴露组的组成部分及其对健康的影响（以人类为例）2022年9月2日，浙江大学生命科学研究院蒋超组在iMeta杂志在线发表了题为“Chartingthelandscapeoftheenvironmentalexposome”的文章。该文章系统地总结了空气、土壤和水三大环境及其子环境中的生物和化学暴露物组成及动态变化特征，重点强调了环境暴露物与疾病的紧密联系，并进一步讨论了生物、化学和物理暴露组之间的相互作用，提出了环境暴露组研究所面临的一系列挑战，呈现了一幅详细的环境暴露组全景景观图（图2）。环境中的生物暴露物是多种多样
2022.09.05
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祝赛勇/刘建钊课题组合作在Nature Communications发文首次报道胰腺谱系分化过程中的mRNA m6A修饰动态图谱及ALKBH5对胰岛发育的关键调控作用
器官发育是最重要的生物学问题之一。通过研究线虫、果蝇、斑马鱼、爪蟾、小鼠等经典模式生物，建立了发育学基本原理。人多能干细胞定向分化及类器官技术，基于人类自身遗传背景，是研究人类器官发育新体系，具有独特性、不可替代性。近年来，这一领域得到了快速发展，越来越受到重视、关注和应用。特别是利用干细胞定向分化结合CRISPR基因编辑技术，研究细胞分化和器官发育，已成为研究热点。其中胰岛类器官技术，不仅可以促进胰腺发育生物学研究，而且在糖尿病治疗方面极具临床转化前景。细胞分化和器官发育依赖于复杂的调控网络，包含转录因子、表观调控因子、信号通路等。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是哺乳动物mRNA内部丰度最高的化学修饰，是当前最受关注的表观转录组修饰。m6A修饰在METTL3、METTL14、WTAP以及其他辅助蛋白组成的甲基转移酶复合物的作用下形成，该甲基化修饰可被去甲基化酶ALKBH5和FTO去除。m6A识别蛋白，包括YTHDF1-3、YTHDC1-2、IGF2BP1-3等，可以特异性结合mRNAm6A，调控mRNA代谢，包括加工、输出、稳定性、翻译等。目前，m6A修饰及其关键因子在人胰腺分化和发育中
2022.07.19
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赵斌实验室在Science Advances发文报道肝癌异质性小鼠模型库
2022年6月22日，赵斌实验室在《ScienceAdvances》上在线发表了题为“Livercancerheterogeneitymodeledbyinsitugenomeeditingofhepatocytes”的研究论文。这一研究通过体内原位基因编辑技术建立了25种具有特定基因型的原发性小鼠肝癌模型，并通过多组学联合分析阐明了这些模型的异质性特征，还进一步通过多重基因编辑证明了不同基因型肿瘤对Pkm2基因的依赖性。肝癌异质性小鼠模型库原发性肝癌是全球第四大肿瘤致死病因，目前的治疗手段十分有限。肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC，占75%-85%）是最常见的肝癌类型，其次是肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC，占10%-15%）以及其他罕见类型。肝癌的致病因素、遗传变异和病理表型存在高度异质性，为其新药研发和治疗带来了较大挑战。建立能够反映肝癌异质性的临床前模型以支撑相关机制研究和体内药物有效性检测具有重要意义。该研究首先分析了7套人HCC突变数据，选取了22个高频驱动基因，并主要以TP53、CTNNB1和
2022.06.23
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赵斌实验室在Nature Communications发文报道肝癌线粒体碎片化的分子机制和功能
2022年6月17日，赵斌实验室在《NatureCommunications》上发表了题为“FUNDC2promoteslivertumorigenesisbyinhibitingMFN1-mediatedmitochondrialfusion”的研究论文，该研究基于实验室构建的原发性小鼠肝癌模型探究异常表达的线粒体蛋白在肝癌发生中的作用，阐明了FUNDC2通过抑制MFN1介导的线粒体融合导致线粒体碎片化、代谢重编程，进而促进肝癌发生的新机制。原发性肝癌是全球第四大肿瘤致死病因，目前的治疗手段十分有限。肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC，占75%-85%）是最常见的肝癌类型。与癌旁组织相比，肝癌细胞线粒体更加碎片化。虽然已经在多种肿瘤中观察到线粒体碎片化的现象，但是其机制和病理意义还不清楚。该研究首先在人肝细胞癌数据库中分析了1136个线粒体蛋白转录水平变化，发现FUNDC2在肿瘤中表达显著上调，且与患者不良预后相关。并且FUNDC2在MYC+RAS基因诱导的小鼠原位肝癌中也显著上调。利用多重基因编辑在MYC+RAS肝肿瘤中敲减FUNDC2显著抑制小鼠肝癌
2022.06.17
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周琦实验室在Nature Communications发文系统揭示寄生虫性别和性染色体的演化全景
男女有别，雌雄异体是我们司空见惯的自然现象。然而其实绝大多数的植物没有性别，或者为雌雄同株。鲜为人知的是，即使是动物中，如果我们不考虑昆虫，也有至少三分之一的动物（例如我们熟悉的蜗牛，蚯蚓，藤壶）为雌雄同体，或者在生长发育的不同阶段同一个个体可以经历雌雄转换（如小丑鱼）。因此生物的生殖方式如何由无性演化成有性，以及决定生物性别的性染色体如何起源和演化一直是最为基本和重要的生物学问题之一。但长期以来由于大多数被深入研究的模式物种都为有性生殖物种，距离它们性别或者性染色体最早起源的时间太过久远，这些问题一直没有解答。2022年6月10日，浙江大学生命科学研究院周琦课题组在NatureCommunications杂志上发表了题为“Evolutionofsexualsystems,sexchromosomesandsex-linkedgenetranscriptioninflatwormsandroundworms”的研究论文,系统阐述了扁形动物门和线虫动物门物种的性别和性别染色体是如何起源和演化的。这两个庞大的分类阶元包含了大量造成人类或者家禽家畜严重疾病的寄生虫。其中包括扁形动物门的血吸虫
2022.06.10
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方东实验室在Nature Communications杂志发文揭示SMYD5在基因启动子区域催化组蛋白H3K36三甲基化的功能
组蛋白修饰作为表观遗传信息的主要载体之一，具有调节细胞内基因表达的功能。其中研究较多的H3K36位点甲基化通常被认为是富集于基因间区和基因区的活性标记，其功能包括参与细胞活动，DNA损伤，转录起始，RNA剪切，RNAm6A修饰等。在此前研究报道中，传统ChIP-seq方法发现H3K36me3主要在活跃基因的genebody区富集，并且从基因的5’端向3’端逐渐增加。H3K36me3的甲基转移酶最初在酵母中鉴定为Set2[1]，在哺乳动物细胞中发现其同源蛋白SETD2是H3K36me3的甲基转移酶。此外，精子减数分裂特异性组蛋白甲基转移酶PRDM9被报道在睾丸中同时催化H3K4me3和H3K36me3[2]。2022年6月9日，方东实验室在NatureCommunications杂志发表题为“SMYD5catalyzeshistoneH3lysine36trimethylationatpromoters”的研究论文，发现哺乳动物细胞中，除SETD2外，SMYD5可作为H3K36me3的甲基转移酶，在基因启动子区催化H3K36me3（图1）。图1.SMYD5催化启动子区H3K36me3，S
2022.06.09
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黄俊实验室在Nucleic Acids Research上发文报导了RNF4调控复制叉翻转及维持基因组稳定性的分子机制
2022年5月30日，黄俊实验室在NucleicAcidsResearch杂志上在线发表了题为“RNF4controlstheextentofreplicationforkreversaltopreservegenomestability”的研究论文，揭示了细胞调控复制叉翻转及维持基因组稳定性的分子机制。DNA的精确复制对维持基因组稳定性以及保证遗传信息在世代间的准确传递至关重要。复制叉是DNA复制的基本单位，DNA在复制过程中时常受到各种内源性或者外源性的复制压力影响而导致复制叉停滞，复制叉翻转（forkreversal）是高等真核生物在进化上保守的一种复制压力应答机制。黄俊实验室在2021年的MolecularCell研究中首次提出了复制叉翻转的两步级联模型：第一步，在遭遇复制压力时，复制叉发生停滞，由转位酶SMARCAL1、HLTF、ZRANB3以及重组酶RAD51等蛋白催化复制叉的初始翻转，同时在复制叉后方新合成的DNA双链上产生拓扑张力；第二步，拓扑异构酶TOP2A释放拓扑张力，并通过ZATT对其的SUMO化修饰招募转位酶PICH促进复制叉的深度翻转。深度翻转的复制叉能够帮助
2022.06.07
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徐平龙实验室在Nature Cell Biology发文鉴定首条非经典cGAS-STING通路及其控制蛋白质合成和器官纤维化病变的关键功能
2022年5月2日，徐平龙实验室在NatureCellBiology上在线发表了题为“Anon-canonicalcGAS-STING-PERKpathwayfacilitatesthetranslationalprogramcriticalforsenescenceandorganfibrosis”的研究长文，鉴定了一条物种进化上非常古老的cGAS-STING信号通路，揭示了该cGAS-STING-PERK-eIF2α通路具体而独特的分子机制和控制蛋白质合成的生物学功能，并阐明了其对细胞衰老以及肺、肾器官纤维化病变的关键生理功能。核酸天然免疫识别是进化上高度保守的生物学机制，对于抵御病原微生物的入侵以及组织稳态的维持都十分重要，其异常调控导致感染性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和肿瘤发生。然而，DNA识别如何迅速及准确地响应微环境及细胞生理状态，是否存在具有区别于cGAS-STING-IRF3经典通路的分子路径等，都不是十分清晰。徐平龙实验室初期研究发现cGAS-STING信号的激活能够导致eIF2aS51位点的显著磷酸化并抑制帽依赖型的mRNA翻译过程，并发现
2022.05.03
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叶存奇实验室发现磷脂与组蛋白代谢互动促进细胞适应饥饿
当营养环境发生变化时，细胞代谢会随之改变，而这一过程所产生的精准代谢信号可以帮助细胞及时地适应新环境。例如，乙酰辅酶A可以作为代谢信号反映生长所需碳源充足，促进邻近生长基因的组蛋白乙酰化，提高基因表达，进而加快细胞分裂生长[1]。因为需要代谢中间产物作为底物，所以组蛋白上对营养环境敏感的修饰变化可以传递代谢信号，从而调节基因表达。近年来越来越多的研究发现，组蛋白或其修饰发生的生化反应本身可以直接参与并影响关键代谢反应[2]，例如还原金属铜离子[3]、储存乙酰基团[4,5]、消耗腺苷甲硫氨酸[6,7]等。这说明组蛋白可以作为细胞核内的代谢中枢，而这个重要功能却长期被忽视。2022年4月12日，叶存奇实验室在CellReports上发表了题为ReciprocalregulationofphosphatidylcholinesynthesisandH3K36methylationprogramsmetabolicadaptation的研究论文。叶存奇博士在德州大学西南医学中心与HHMI研究员BenjaminP.Tu首次提出磷脂与组蛋白甲基化代谢“黑洞”理论（themethylgroupsin
2022.04.14
