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研究成果

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研究成果

靳津实验室在Immunity合作发表论文阐述了硒调控T细胞分化的新机制 2021年8月2日，我院靳津课题组和浙江大学邵逸夫医院曹倩课题组合作在Immunity杂志在线发表了题为“MultiomicanalysesrevealacriticalroleofseleniumincontrollingTcelldifferentiationinCrohn’sdisease”的研究论文，解析了微量元素硒调控CD患者Th1细胞分化的机制。炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）、克罗恩病（Crohndisease,CD），其病因和发病机制尚未完全明确，已知肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在IBD发病中起重要作用。近年来，IBD发病率呈上升趋势，目前还无法愈，严重影响患者的生活质量。该研究通过对健康对照和初诊CD、UC患者肠道活检样本的单细胞测序，发现了疾病特异性的免疫细胞亚群。分析差异细胞群的表达特征，发现了代谢相关基因的改变，提示代谢调控在CD和UC免疫应答模式中具有重要作用。接着运用LC-MS非靶向代谢组学揭露了疾 2021.08.03
方东实验室在Nucleic Acids Research发文阐明H3K36me2甲基转移酶NSD1在活性增强子区域内调控机制 H3K36甲基化是生物体内重要的组蛋白修饰之一。其中H3K36me3的研究较多，主要在基因区富集，功能包括调控转录起始[1]，pre-mRNA的剪切，异常转录的抑制，RNAm6A修饰和DNA修复等。而H3K36me2目前研究较少，在基因区和基因间区都有富集，通常与其他组蛋白修饰协同调控基因的表达。之前的研究发现NSD1介导的H3K36me2可以抑制全基因组内H3K27me3的扩增[2]，从而间接调控了基因的激活表达。此外，NSD1突变或异常表达也与许多肿瘤疾病相关，包括成神经细胞瘤、小儿急性骨髓性白血病、Sotos综合症和胶质瘤等[3,4]。然而关于H3K36me2调控基因表达的具体机制目前尚不清楚。2021年6月9日，方东课题组在NucleicAcidsResearch杂志上在线发表了题为“TheH3K36me2methyltransferaseNSD1modulatesH3K27acatactiveenhancerstosafeguardgeneexpression”的研究论文，报道了在敲除NSD1的小鼠胚胎干细胞中，H3K36me2的降低与H3K27ac的增加在活跃的增强子区域内 2021.06.13
黄俊实验室在Molecular Cell合作发表论文解析了BRCA1-BARD1复合物识别DNA损伤位点的分子结构基础 2021年6月7日，我院黄俊实验室和中科院生物物理所周政实验室合作在MolecularCell杂志在线发表了题为“StructuralinsightintoBRCA1-BARD1complexrecruitmenttodamagedchromatin”的研究论文，揭示了乳腺癌易感基因产物BRCA1-BARD1异源二聚体被招募到DNA双链断裂损伤（DNAdouble-strandbreaks，DSBs）处的分子与结构基础。基因组DNA每天都面临各种类型的损伤，DSBs是最为严重的损伤类型之一，单个裸露的DSB即可诱发细胞凋亡。DSB主要通过非同源末端连接（non-homologousendjoining，NHEJ）和同源重组(homologousrecombination，HR)两种方式来进行修复。同源重组修复发生在S和G2期，受损的DNA以姐妹染色单体上的同源序列为模板进行修复。因此，同源重组修复是十分精确的修复方式，一旦同源重组修复发生缺陷将导致基因组不稳定，引起包括肿瘤在内的多种疾病的发生。乳腺癌易感基因BRCA1编码的蛋白促进DSB修复选择精确的同源重组修复方式，对于维持基因组稳 2021.06.08
赵斌实验室《eLife》论文描绘人类蛋白激酶组亚细胞定位图谱我院赵斌实验室于2021年5月14日在eLife上在线发表了题为《Asubcellularmapofthehumankinome》的论文，首次在蛋白激酶组水平上描绘了他们的亚细胞定位信息。蛋白质磷酸化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，它在包括代谢、增殖、分化、迁移等在内的几乎所有的细胞生理活动中发挥调节作用。介导该修饰过程的酶被称为蛋白激酶。人类基因组编码538个蛋白激酶，合称为蛋白激酶组，约占整个基因组的2%，是人类细胞中最大的蛋白家族之一。蛋白激酶的失调在人类疾病，特别是癌症中扮演着重要角色，是精准治疗的关键药物靶点，目前正在进行I期临床试验的激酶靶点就有30多个。蛋白质通过分选途径和翻译后修饰实现特定的亚细胞定位，形成相互作用网络，是细胞区域化的重要组成部分。为了在均一的实验条件下描绘人类蛋白激酶组的亚细胞定位情况，赵斌课题组构建了覆盖人类蛋白激酶组85%成员的质粒表达文库，在统一实验条件下进行免疫荧光染色，逐一确定每个蛋白激酶的亚细胞定位情况，绘制了蛋白激酶组亚细胞定位图谱KinomeAtla（KA）。经过共聚焦显微镜观测，先后采用细胞器标志物共染、数据库比对和更换表达标签位置等手 2021.05.20
林世贤实验室在JACS发文报道活细胞内增强阳离子-π相互作用的设计及其应用 2023年7月11日，我院林世贤实验室在美国化学会志（Journal of the American Chemical Society）上在线发表题为“Manipulating cation-πinteractions of reader proteins in living cells with genetic code expansion” 的研究论文。该论文报道了一种工程改造活细胞内阳离子-π相互作用的广谱型策略，通过构建系列组蛋白甲基化修饰的超级读码器，在活细胞中实现对组蛋白甲基化修饰的富集、原位检测和微环境分析。这一研究是其实验室开发的嵌合体翻译系统的一项重要延伸应用，为活细胞中组蛋白甲基化修饰的精准调控与交互作用网络研究提供了化学生物学策略。据悉，该论文还将入选JACS杂志的封面文章。我院博士后赵红霞，博士生唐玲、方誉是论文的共同第一作者，林世贤研究员是本文的通讯作者。图1.活细胞内工程改造组蛋白甲基化读码器增强阳离子-π相互作用的示意图。阳离子-π相互作用是发生在阳离子与共轭π电子云之间的一种非共价相互作用，其在生物分子的自组装、分子识别、分子黏连和分子折叠中扮演重要作用 2023.07.12
祝赛勇实验室在The EMBO Journal发表论文报道促进化学重编程的小分子药物，揭示硫化氢助力化学重编程，成功逆转细胞发育时钟 2021年4月28日，祝赛勇实验室在TheEMBOJournal在线发表题为“InhibitionofSykpromoteschemicalreprogrammingoffibroblastsviametabolicrewiringandH2Sproduction”的研究论文，发现促进化学重编程的小分子药物，并揭示细胞命运调控新机制。化学重编程利用化学小分子实现体细胞重编程，是干细胞领域的核心问题及研究前沿。利用重编程技术获得的多能干细胞，具有分化成各种细胞、组织和器官的潜能，在疾病模型、药物筛选、细胞治疗及再生医学中具有广泛的应用前景。针对目前小鼠细胞化学重编程效率低和机制不清晰等问题，浙江大学生命科学研究院祝赛勇实验室通过开展化学小分子筛选，发现小分子药物R406显著提高细胞重编程效率。利用优化后的化学重编程技术获得的干细胞（ciPSCs）具有多能性，可以分化成各种组织器官；将干细胞打到小鼠早期胚胎里，可以生出健康小鼠。进一步开展机制研究，发现R406通过抑制Syk-Ca2+-Cn-NFAT信号通路发挥作用；通过转录组测序，发现R406显著促进丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴中的关键基 2021.04.28
朱永群实验室在Cell上发表论文，合作揭示细菌鞭毛马达结构、组装与扭矩传输机制 2021年4月20日，我院朱永群教授实验室和医学院张兴教授实验室合作在Cell杂志在线发表了题为“StructuralBasisofAssemblyandTorqueTransmissionoftheBacterialFlagellarMotor”的研究论文，解析了来源于病原菌沙门氏菌（SalmonellaTyphimurium）的天然状态下的鞭毛马达-接头装置复合物（Flagellarmotor-hookcomplex）的原子分辨率冷冻电镜结构。该结构共含有12种不同的蛋白，共计175个亚基，总分子量超过6.3MDa。它首次向人们展示了鞭毛马达的不同组件包括联动杆（rod）、外膜环（Lring）、周质环（Pring）、内膜环（MSring）、分泌装置（exportapparatus）以及接头装置（hook）在内的高分辨率结构，首次系统地揭示了鞭毛马达的组装和扭矩传输机制。图1.鞭毛马达结构与工作机制的示意图细菌与人类等其他生物具有漫长的生物共进化过程，这是一个相互斗智斗勇、趋利避害的竞争游戏。为了获得丰富的营养物质，为了避免被人类免疫系统追杀，以及为了成功找到适宜的生存和感染的位置， 2021.04.23
郭行实验室参与发表Science Advances文章，揭示肝癌中环状RNA介导整合素经蛋白酶体降解并抑制癌细胞早期转移的机制 2021年3月24日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军教授团队与郭行教授团队合作，于ScienceAdvances发表题为“Atumor-suppressivecircularRNAmediatesuncanonicalintegrindegradationbytheproteasomeinlivercancer”的研究长文，首次报道一种新型环状RNA通过直接介导整合素β1经26S蛋白酶体降解进而抑制肝癌转移的全新机制。该文被期刊编辑部选为rotatehighlight图片重点推荐。图1ScienceAdvances网站上rotatehighlight图片肝细胞肝癌是原发性肝癌中最为常见的类型，在全球范围内，肝癌发病率位于恶性肿瘤的第六位，致死率则位于第三位。尽管目前已有多种分子靶向药物应用于肝癌的治疗，但肝癌患者的5年生存率仅为12.1%。相较于其他恶性肿瘤，肝癌易早期复发转移是其预后不佳的主要原因之一。本研究鉴定出一种在肝癌组织中显著低表达的新型环状RNA——circPABPC1，且预后分析显示circPABPC1水平与肝癌患者的生存率呈正相关。circPABPC1可通过干扰肝癌 2021.03.24
黄俊实验室在PNAS杂志发表论文阐明细胞精确调控同源重组修复的分子机制 2021年3月16日，我院黄俊实验室在PNAS杂志在线发表题为“ATMcontrolstheextentofDNAendresectionbyelicitingsequentialposttranslationalmodificationsofCtIP”的研究论文，揭示了细胞精确调控同源重组修复并维持基因组稳定性的分子机制。共济失调毛细血管扩张突变基因（ataxiatelangiectasia-mutatedgene，ATM）编码的激酶ATM在DNA双链断裂损伤修复中起着重要的作用。ATM基因突变的共济失调毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，AT）患者对造成DNA双链断裂的辐射高度敏感且易患肿瘤。同源重组修复(homologousrecombination)是一种精确的DNA双链断裂损伤修复方式，同源重组修复缺陷会导致基因组不稳定，引起包括肿瘤在内的多种疾病的发生，例如同源重组修复的关键基因CtIP的突变会引起Seckel综合征（Seckelsyndrome）。虽然同源重组修复在基因组稳定性维持过程中起着十分重要的作用，但是细胞如何精确调控同源重组修复还很不清楚 2021.03.23
周琦实验室在Genome Research以封面期刊报道了1月7日在线发表的鸸鹋基因组研究 2021年3月1日，我院周琦实验室以浙江大学为第一通讯单位在GenomeResearch在线发表（1月7日）的鸸鹋的基因组研究工作以封面期刊形式正式发表。该工作通过实验室产生的高质量染色体水平的鸸鹋基因组与其他鸟类基因组进行比较发现，鸸鹋和鸵鸟等大型鸟类相比其他鸟类物种基因组演化的速率慢很多。这可能是由于它们相同单位时间内的代谢速率要比其他物种慢，代际时间要更长。这也表现在它们的性染色体上：绝大多数鸟类的性染色体已几乎完全分化，W染色体呈高度异染色质化，而鸸鹋和鸵鸟的W染色质依然大部分序列仍为常染色质。这些研究结果由文章作者通过封面设计体现出来：鸸鹋所牵引的黄色DNA链呈松散的常染色质状态，而其他鸟类围绕的是紧致的异染色质。另外两条DNA链分别呈现Z和W字母形态，意为鸟类的ZW性染色体。封面下方描绘的示意性的细胞核也体现了常染色质和异染色质在细胞核中的差异分布：蓝色紧致的异染色质线团倾向于分布接近细胞核膜处，而常染色质倾向于分布接近细胞核核仁。文章链接：https://genome.cshlp.org/content/early/2021/01/05/gr.271569.120.abs 2021.03.04
徐平龙实验室在PLoS Biology发文鉴定首个YAP蛋白磷酸酶并解析其肠道与肝脏再生功能 2021年2月25日，我院徐平龙实验室在PLoSBiology上发表了题为“TheproteinphosphatasePPM1AdephosphorylatesandactivatesYAPtogovernmammalianintestinalandliverregeneration”的研究论文。该文章鉴定了PPM1A是首个靶向YAP的蛋白磷酸酶，并利用数种小鼠与类器官模型阐明PPM1A通过作用于Hippo-YAP信号通路调控肠道和肝脏器官损伤后再生的生理功能。肠道黏膜炎性损伤是高发的消化道疾病，给病人带来巨大痛苦与经济损失，肠道上皮的完整性与再生能力对机体抵御外界环境威胁至关重要。Hippo-YAP信号通路响应多种胞内外信号，在组织稳态维持、器官再生和肿瘤发生中发挥着重要功能，该信号通路失调也会造成慢性肠炎等严重疾病。蛋白质磷酸化与去磷酸化等翻译后修饰是Hippo-YAP信号通路转导的基础。但是，Hippo通路的主要信号效应蛋白YAP本身是否存在去磷酸化修饰还未可知，而哺乳动物中Hippo-YAP通路去磷酸化修饰的生理功能，也尚不明确。徐平龙实验室通过对哺乳动物丝/苏氨酸蛋白磷酸酶c 2021.02.26
靳津实验室在Science Advances发表研究性论文阐述IKK激酶选择性识别底物的分子机制 NF-κB是一种广泛存在于真核细胞中，调节基因转录的蛋白复合物，其信号通路的精细调控，与免疫反应和其他例如细胞增殖、转化、凋亡等关键病理生理过程密切相关。作为经典NF-κB信号通路的关键调控因子，IKKβ起到识别并磷酸化下游底物IκB家族蛋白的作用。磷酸化的IκB家族蛋白，即IκBα和p105蛋白，通过泛素化修饰和蛋白酶体依赖性降解途径，将具有转录起始活性的NF-κB分子释放到细胞核中，启动相关基因的表达。在不同的病理生理情况下，IKKβ经不同的刺激和调节机制诱导不同底物的活化，但目前领域内对IKKβ如何选择性识别特定底物的分子机制还所知甚少。经典NF-κB通路在各种髓样细胞介导的先天免疫应答中起重要作用，该途径的激活也与炎症性肠病（IBD）的发生密切相关。研究表明，具有突变Nfkb1基因（编码p105）的IBD患者病理表现更为严重，而不能表达p105的突变体小鼠会出现自发性肠道炎症的情况。因此，IKKβ对p105的选择性识别和激活在IBD的发生发展过程中起重要作用。由于NF-κB参与各种生理病理过程，目前抑制该通路的药物具有广泛的副作用，不能实现临床上有效的肠道炎症治疗。2021年1 2021.01.18
蒋超研究员在Nature Protocols上发表个体生物和化学空气暴露组组分的研究方法 2021年1月13日，蒋超研究员在NatureProtocols上在线发表题为：“Decodingpersonalbioticandabioticairborneexposome”的方法学文章。该文章从设备开发、试验流程以及生信分析角度系统的描述了揭秘个体水平空气暴露组组分的研究方法。人类疾病是由个体遗传和环境因素共同决定的。而环境的影响可归因为生物、化学、物理甚至是心理等因素（图1）。不正常的环境暴露，特别是在幼儿时期，会大大增加各种急性和慢性疾病，包括癌症、过敏/哮喘和自身免疫性疾病的发生。环境暴露组(Exposome)是近几年新兴的针对于环境因素运用先进技术手段进行大规模量化，并研究这些组分与人类、动物以及其他生物健康状态/疾病发生发展关系的学科。环境暴露组中又以空气中的成份最难以开展研究。因此，开发高通量方法，以高灵敏度和高准确性定性和定量个体空气暴露组组分至关重要。图1.个体环境暴露组简图早期的暴露组研究主要通过调查问卷、靶向检测已知的毒素和病原体、非靶向检测生物和化学组分，以及利用固定监测建立环境污染物的地理信息系统模型以量化外部暴露组的个性化生理反应。已鉴定数百万种有机化 2021.01.15
周琦实验室在Nature、Genome Res和GigaScience同日发表三篇论文系统阐述动物性染色体多样性性染色体从遗传上决定了两性之间截然不同的生殖器官发育命运和成年个体的外形差异，展现出许多与常染色体截然不同的基因组特点和演化模式，一直是生物学家追踪的研究对象。经典的性染色体演化理论认为，性染色体通常起源于一对古老的常染色体，为了防止性别决定基因在性染色体之间发生交换，性别决定座位之间通常不发生同源重组。这种重组抑制的代价是雄性特异的Y染色体，或者雌性特异的W染色体发生不可逆的退化，丢失了绝大多数与性别无关的基因，成为“基因坟墓”。现在这种人类和果蝇等模式动物中都报道过的性染色体演化的一般模式受到其他动物研究结果的挑战。2021年1月7日，我院周琦实验室以浙江大学为第一或共同通讯单位在Nature,GenomeResearch和GigaScience在线分别发表鸭嘴兽、北京鸭和澳洲鸸鹋高质量染色体水平基因组和性染色体演化分析。其中发表于Nature的鸭嘴兽工作为周琦实验室与澳大利亚Adelaide大学FrankGrutzner团队、华大基因和丹麦哥本哈根大学张国捷团队共同合作完成，其他两项工作为周琦实验室独立完成。图1鸭嘴兽（照片由DougGimesy提供）三项工作系统性刻画了动物性染 2021.01.11

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