2022年12月10日,陆华松研究员与合作者Qiang Zhou教授受邀在Trends in Cell Biology杂志在线发表题为“Reprogramming Transcription after DNA damage: Recognition, Response, Repair and Restart”的综述论文,系统地阐述了DNA损伤下的基因转录应答机制,总结了转录调控在DNA损伤感知、基因毒性应激下的转录沉默、损伤修复后的转录重启等过程中的最新研究进展。
作为生命体的基本组成单位,细胞时刻受到内部因子如细胞代谢产生的自由基,或外界因子如紫外线、电离辐射、化学药物等的刺激发生DNA损伤,这对细胞基因组的完整性构成了巨大威胁。维持基因组稳定性是细胞生存的基础,这是因为遗传物质的异常改变会导致细胞内各种复杂生物学过程的稳态失衡,进而影响细胞的生理功能,改变细胞命运。例如,DNA的复制和转录作为遗传物质传递和解码的两个重要生理活动,其精准调控必须建立在基因组稳定性的基础之上。因此,为了应对DNA损伤胁迫,细胞进化出了一套高度协调的DNA损伤反应信号机制,用于感知和修复受损的DNA,并根据损伤类型和细胞所处的周期启动特异性的修复途径。过往研究中,科学家致力于鉴定各条DNA修复途径中的核心因子,并解析这些因子如何作用于受损的DNA完成修复过程,却往往忽略了它们与其它DNA相关活动如基因转录间的相互联系。近期研究表明,DNA损伤修复与转录过程并不彼此独立,而是紧密协调的,其中的奥秘正被逐步揭开。
本篇综述全面概述了转录调控在DNA损伤响应下的分子机制,通过介绍各类核心因子在其中发挥的功能来展现DNA损伤与转录之间的关系,包括转录偶联感知损伤DNA和损伤诱导的RNA聚合酶II(Pol II)停滞以及DNA修复后的转录重启 (图1)。当处于转录延伸阶段的Pol II遇到转录阻断的DNA损伤时,能通过转录偶联的DNA损伤修复方式启动下游的DNA修复通路。在这一过程中,Cockayne Syndrome Group B (CSB)能结合停滞的 Pol II 并招募下游核苷酸切除修复因子来切除损伤,从而触发转录偶联的核苷酸切除修复通路。在感知DNA损伤并诱导Pol II停滞的过程中,延伸因子ELOF1扮演了RNA聚合酶阻滞剂的角色,ELOF1能通过招募泛素连接酶对Pol II最大亚基RPB1进行泛素化修饰。除此之外,DNA损伤反应激酶ATM和DNA-PKcs以及多聚ADP核糖聚合酶PARP1在响应各种类型的DNA损伤并触发快速及短暂的转录沉默过程中也具有重要作用,本文重点讨论了PARP1在诱导转录停滞中的分子机理与功能。最后,当DNA修复完成后,细胞需要重启转录来维持其正常的生理功能,本文探讨了转录激活因子ATF3表达量动态变化与转录重启的相关性。当细胞受到DNA损伤时,ATF3被快速诱导,并能靶向CRE/ATF结合位点,抑制靶基因的转录;当修复完成后,ATF3能够发生泛素化修饰从而被降解,驱动转录的重新启动。DNA损伤修复蛋白XRCC1也能够招募不同的核心因子启动DNA损伤修复和转录重启,使细胞能在短时间内恢复生理功能。总的来说,细胞维持DNA损伤修复与转录的动态平衡需要复杂的调控网络,而转录的多层调控如何与DNA损伤修复信号整合与协调,进而影响细胞反应的机制仍需更详细的解析,是一个值得深入探索的方向。
图1:DNA损伤压力下转录应答的分子机制
实验室相关工作得到了国家自然科学基金项目和浙江省自然科学基金项目的资助与支持。陆华松研究员与Qiang Zhou教授为论文共同通讯作者,研究生杨敏也参与了撰写工作。
全文下载链接:https://authors.elsevier.com/a/1gE0N3QxxSnJUu