2024年6月12日，我院金建平课题组和浙江大学附属第一医院裘云庆课题组联合在Nature Communications上发表题为“The RNF214-TEAD-YAP signaling axis promotes hepatocellular carcinoma progression via TEAD ubiquitylation”的研究论文。该研究首次证明泛素连接酶RNF214是Hippo信号通路中一个新的重要因子，通过形成RNF214-TEAD-YAP信号轴，上调YAP-TEAD复合体的转录活性，最终促进肝癌的发生发展。

泛素连接酶RNF214促进肝癌发生发展的分子机制

  原发性肝癌是全球发病率第六的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，其5年生存率仅为18%。2020年，全球范围内约90.6万人新诊断为肝癌，而高达83.2万人死于肝癌。肝癌的发病率和死亡率相近，表明肝癌预后极差，患者从现有的治疗手段中获益不佳。而泛素化修饰是真核生物蛋白质翻译后修饰的主要过程之一。泛素化是一个特异性的酶催化过程，其底物蛋白的特异性主要由泛素连接酶所决定。

 RNF214是一个RING finger类型的泛素连接酶，但是其生物学功能缺乏研究。金建平课题组和裘云庆课题组首次报道RNF214是肝癌的一个原癌蛋白。该研究发现RNF214在肝癌组织中过表达，并阐明了其在肝癌细胞中的恶性生物学行为。该研究通过APEX2介导的临近标记技术，并结合蛋白质谱分析，进一步发现Hippo信号通路的重要转录因子TEADs家族蛋白是RNF214的主要互作蛋白。生化及遗传学分析表明，RNF214泛素化TEADs羧基端的YAP互作结构域，并通过合成非降解性泛素链促进YAP-TEAD转录复合体的形成，从而正向调控Hippo信号通路下游靶基因的转录。该研究首次表明YAP及TAZ具有结合多聚泛素链的能力，为阐明泛素化修饰调控YAP-TEAD转录复合体的功能提供了关键证据。

 这一研究证明了泛素连接酶RNF214在肝癌发生发展中的重要肿瘤学功能，为解析Hippo信号通路在肝癌中的功能研究提供了一个新的视角；该研究表明抑制RNF214泛素连接酶活性可以大大抑制YAP-TEAD转录活性，从而阻止肝癌的发生发展，为研发肝癌治疗药物提供了新的思路。

 金建平实验室博士后林梦佳为本文的第一作者（林梦佳原为金建平实验室和裘云庆实验室的联合培养直博生），金建平教授和裘云庆教授为共同通讯作者，参与本研究的还有郑小恽、严嘉宁、黄飞、陈祎霖、丁冉、万津凯、张磊、汪辰靓、潘金昌、曹晓磊、傅恺怡以及浙一临床药学部楼燕主任。该工作得到了浙江大学生命科学研究院冯新华教授、赵斌教授、姬峻芳教授、沈立教授、复旦大学蓝斐教授、浙江省人民医院病理科何向蕾老师等合作实验室的大力支持，并得到了国家自然科学基金及科技部重大研发项目等的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49045-y