多种族生殖道微生物进化动态示意图

       我院蒋超实验室在Cell Reports上在线发表了题为“Vaginal microbiomes show ethnic evolutionary dynamics and positive selection of Lactobacillus adhesins driven by a long-term niche-specific process”的研究论文。该工作基于深度宏基因组测序揭示了多种族生殖道微生物组的进化动态，从物种组成及进化等多个层面解析了生殖道微生物组与宿主特征的关系。

       微生物组与人类健康的关系密不可分，生殖道微生物组对女性和生殖健康至关重要。与肠道微生物组不同，生殖道微生物组的物种多样性较低，通常由乳杆菌（Lactobacillus）主导。生殖道微生物组受内部遗传、生理因素及外部暴露的多重影响，如激素水平、免疫力、细菌感染、抗生素治疗、生活方式等。作为内外因素的复杂集合，种族也会影响生殖道微生物组。过去十年，包括人类微生物组计划（HMP）在内的多项研究已经阐述了生殖道微生物组的种族特异性。然而，这些研究大多停留在物种组成、多样性及分型层面，且研究对象的种族多样性较低。

       研究团队纵向采集了来自35名孕妇的351个生殖道微生物组样本，涵盖了非裔、欧美、亚裔以及拉丁裔女性。团队前期优化了宿主DNA去除方法，并对样本进行了深度宏基因组测序。研究还纳入了两个验证队列，包括来自90名多种族女性的462个样本。研究者首先解析了生殖道微生物组的物种多样性、丰度及群落分型（CST），发现与其他宿主因素相比，种族对微生物多样性的影响最大。非裔女性的α多样性明显高于其他种族，与细菌性阴道炎相关的Gardnerella vaginalis和Fannyhessa vaginae在非裔和拉丁裔女性中更为普遍。此外，研究者描绘了怀孕期间CST的转变，且CST分型在各种族中的比例分布不同。这些发现印证了前人的研究结论，同时证明了数据的可靠性，有助于研究者进一步在多种族背景下全面剖析生殖道微生物组。

多种族生殖道微生物组的深度测序、进化动态及多维度解析

       研究团队重点揭示了多种族背景下生殖道微生物组的进化动态，利用先进的生物信息学工具计算了种群进化参数。结果发现，与非乳酸菌科（non-Lactobacillaceae）物种相比，乳酸菌科（Lactobacillaceae）物种的核苷酸多样性（π）较低，而正向选择基因（pN/pS>1）较多。值得注意的是，乳酸杆菌的黏蛋白结合基因（mucin-binding gene, muc_B2/mucBP/mucBP_2）、细胞壁锚定基因（gram_pos_anchor） 等黏附因子普遍经历正向选择。该基因编码的蛋白可直接与宿主上皮细胞的黏蛋白相互作用。黏蛋白是重要的生殖道保护屏障，与宿主免疫息息相关。黏液结合基因奠定了细菌定植及感染宿主组织的基础，该基因的正选择暗示了细菌对定植能力的持续需求。此外，在非裔女性中，随着同义突变的积累，非乳酸杆菌科物种的基因组多样化程度更高。这些结果在两个已发表的怀孕和非怀孕队列中得到了验证。

       生殖道微生物的进化可归因于宿主内的进化过程（非常短的时间尺度，不到十年）或跨宿主的生态演化过程（长期进化）。研究者基于SNP图谱估算了Lactobacillus物种的共同祖先时间，推断跨宿主的长期进化主导了Lactobacillus在人类生殖道的独特地位。为了解作用于muc_B2基因的潜在进化力，研究者利用已发表的基因组数据，对来自火鸡、家鸡、人类肠道及生殖道四个不同生态位的142株卷曲乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）进行了比较基因组学分析。结果发现，卷曲乳酸杆菌的系统发育图谱与宿主进化历史存在一致性，表明该细菌可能与宿主共同进化。有趣的是，相对于火鸡、家鸡甚至人类肠道，muc_B2基因仅在人类生殖道中高度保守。这些结果表明，在长期的进化过程中，人类生殖道具有推动卷曲乳酸杆菌进化的潜在驱动力。

       总之，该研究从群落、物种、菌株和基因水平上反映了生殖道微生物组的种族特异性，描绘了多种族生殖道微生物组的进化景观，突出了从进化角度研究宿主-微生物生态系统的重要性，为探索人类微生物组与健康开辟了新的途径。

       蒋超实验室博士生魏昕、斯坦福大学博士后蔡明憲、梁靓为论文的共同第一作者，蒋超研究员、斯坦福大学Michael Snyder教授、加州大学旧金山分校Larry Rand教授为共同通讯作者。参与该研究的还有蒋超实验室博士生蒋刘一琦、斯坦福大学的洪家瑞，以及加州大学旧金山分校的Laura Jelliffe-Pawlowski教授。该研究得到了浙江大学生命科学研究院启动资金及UCSF等项目的资助，以及生命科学研究院NECHO高性能计算集群的支持。

原文链接: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114078