冯新华课题组与清华大学孟安明教授合作研究发现，转录因子Smads直接结合蛋白磷酸酶Ppp4c，通过促进组蛋白乙酰化，从而促进BMP信号的转导，参与调控斑马鱼胚胎的早期发育。题目为“Protein Phosphatase 4 Cooperates with Smads to Promote BMP Signaling in Dorsoventral Patterning of Zebrafish Embryos”的论文于2012年5月15日发表在Developmental Cell上。

在脊椎动物的胚胎发育中，BMP信号对于背腹部组织的形成、表皮外胚层的发生发挥关键作用，其信号通路异常会引起胚胎夭折或出现严重的发育缺陷。经典的BMP信号通路是通过激活细胞质中的Smad1/5/8蛋白，激活后的Smads蛋白复合物进入细胞核，与其他因子共同调节靶基因的表达（促进或者抑制）。Ppp4c是蛋白磷酸酶4的催化亚基，可以与其调节亚基选择性结合，作为一个复合体在许多信号通路中发挥作用。但是对Ppp4c在脊椎动物胚胎发育中的作用及相关分子机制研究得并不清楚。

本研究发现，在斑马鱼胚胎发育早期，抑制Ppp4c蛋白表达，会引起胚胎腹部组织发育异常。表现为阻断了腹侧BMP信号引起的胚胎的腹侧发展抑制和背部组织扩增。深入的分子机理研究阐明Ppp4c在BMP信号通路中，作为Smad1/Smad5转录激活元件的一个重要元件和调控蛋白， Ppp4c被快速招募到 Smad1/5 激活的启动子附近。尽管 Ppp4c 是磷酸酶，但它并不改变 Smad1/5 的磷酸化状态，而是作为组蛋白去乙酰化酶 HDAC3的磷酸酶，通过抑制 HDAC3 的活性，从而解除 HDAC3 对染色质的转录抑制作用，最终促进和加强 Smad1/5 引起的转录激活（如图所示）。通过遗传方法在斑马鱼中降低HDAC3表达或者化学方法抑制其活性，可以有效地恢复pp4cb敲除所引起的背腹发育异常。因此，在斑马鱼胚胎背腹形成过程中，Ppp4c是BMP-Smad信号通路的一个非常关键的正调控蛋白，它通过抑制HDAC3促进Smad1/5的转录活性。

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浙江大学生命科学研究院

2012年5月15日